Niedobór G6PD

autor: mgr Klaudia Sałamunia

Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej jest najczęstszą enzymopatią krwinek czerwonych na świecie. Choroba wynika ze zmniejszonej aktywności enzymu G6PD uczestniczącego w szlaku pentozofosforanowym. Enzym ten odpowiada za produkcję NADPH, który chroni erytrocyty przed stresem oksydacyjnym. Niedobór prowadzi do zwiększonej podatności krwinek czerwonych na hemolizę. Chorobę opisano pierwszy raz w połowie XX wieku po zaobserwowaniu epizodów hemolizy u pacjentów leczonych prymachiną. W latach 50. wykazano, że przyczyną tych reakcji jest defekt enzymatyczny erytrocytów. Początkowo diagnostyka opierała się na prostych testach przesiewowych oceniających aktywność enzymu, natomiast obecnie wykorzystuje się zarówno ilościowe testy enzymatyczne, jak i badania molekularne umożliwiające identyfikację mutacji genu G6PD.

Szacuje się, że na świecie niedobór G6PD dotyczy około 400 milionów ludzi. Występuje najczęściej w populacjach Afryki, Bliskiego Wschodu, Azji Południowo-Wschodniej oraz rejonu Morza Śródziemnego. Częstość może przekraczać 20–25% w regionach endemicznych dla malarii, co wiąże się z efektem ochronnym przeciw ciężkiej malarii. W Europie częstość jest wyraźnie niższa i wynosi zwykle poniżej 1%, choć w krajach śródziemnomorskich może być znacznie wyższa.

Przyczyną choroby są mutacje w genie G6PD, zlokalizowanym na chromosomie X w regionie Xq28. Gen obejmuje 13 eksonów i koduje enzym złożony z 515 aminokwasów. Większość mutacji to mutacje punktowe typu missense prowadzące do zmniejszenia stabilności enzymu lub jego aktywności katalitycznej (nigdy do całkowitego braku aktywności enzymu, co byłoby letalne). Erytrocyty są szczególnie podatne na skutki niedoboru enzymu, z powodu braku mitochondriów (jedynym źródłem NADPH jest szlak pentozofosforanowy). W warunkach stresu oksydacyjnego dochodzi do: utleniania hemoglobiny, powstawania ciałek Heinza, uszkodzenia błony komórkowej erytrocytu, hemolizy wewnątrz- i zewnątrznaczyniowej.

Dziedziczenie niedoboru G6PD jest sprzężone z chromosomem X. U mężczyn (X,Y) pojedyncza mutacja jest wystarczająca do wywołania objawów choroby. Kobiety (X,X) są (zazwyczaj bezobjawowymi) nosicielkami choroby. Patogenny wariant w genie G6PD w układzie homozygotycznym u kobiet może wywoływać objawy fenotypowe zbliżone do tych, występujących u hemizygotycznych mężczyzn. Warianty genetyczne w genie G6PD zostały sklasyfikowane wg WHO do 4 następujących klas:

Fenotyp choroby obejmuje przede wszystkim epizody ostrej niedokrwistości hemolitycznej, wyzwalane przez czynniki oksydacyjne, takie jak infekcje, niektóre leki (np. sulfonamidy, dapson, nitrofurantoina) oraz spożycie bobu (fawizm). Klinicznie obserwuje się nagłe osłabienie, bladość powłok, żółtaczkę, ciemne zabarwienie moczu oraz w cięższych przypadkach objawy hemolizy wewnątrznaczyniowej z możliwą niewydolnością nerek. W rozmazie krwi obwodowej mogą być obecne tzw. „komórki bite” oraz ciałka Heinza, choć ich wykrycie wymaga specjalnych metod barwienia. Poza postacią ostrą, u części pacjentów, zwłaszcza noworodków, występuje hiperbilirubinemia noworodkowa o różnym nasileniu, natomiast w większości przypadków między epizodami hemolizy pacjenci pozostają bezobjawowi. Zmienność fenotypowa obejmuje także formy przewlekłej niedokrwistości hemolitycznej w cięższych wariantach mutacji, jednak są one rzadsze i zwykle związane z istotnym obniżeniem aktywności enzymu.

Diagnostyka niedoboru G6PD opiera się na ocenie klinicznej oraz badaniach laboratoryjnych, przy czym szczególne znaczenie ma kontekst noworodkowej hiperbilirubinemii i hemolizy. U noworodków sama ocena wizualna żółtaczki jest niewystarczająca, dlatego zaleca się obiektywny pomiar stężenia bilirubiny, w tym bilirubiny całkowitej (TSB), frakcji bilirubiny lub bilirubiny przezskórnej (TcB). Wskazaniem do oznaczenia aktywności G6PD u noworodka jest hiperbilirubinemia o nieustalonej etiologii, narastanie TSB mimo intensywnej fototerapii, nagły wzrost bilirubiny, jej ponowny wzrost po początkowej poprawie.

W diagnostyce przesiewowej najczęściej stosuje się jakościowy test fluorescencyjny, który może jednak nie wykrywać heterozygotycznych kobiet, dlatego w sytuacjach wymagających większej precyzji diagnostycznej, zwłaszcza u kobiet lub w przypadku wartości granicznych, zaleca się ilościowe oznaczenie aktywności enzymu metodą spektrofotometryczną lub zwalidowanymi testami przyłóżkowymi. U starszych dzieci i dorosłych rozpoznanie opiera się na analizie wywiadu dotyczącego ekspozycji na czynniki oksydacyjne (leki, infekcje, spożycie bobu) oraz obrazu hemolizy obejmującego spadek stężenia hemoglobiny, retikulocytozę, wzrost LDH, hiperbilirubinemię pośrednią i obniżenie haptoglobiny, zwykle przy ujemnym teście Coombsa; rozmaz krwi może ujawniać komórki „bite” i „blister cells”, a ciałka Heinza wykrywa się w barwieniu przyżyciowym. Ostateczne potwierdzenie rozpoznania stanowi oznaczenie aktywności G6PD, natomiast w wybranych przypadkach możliwe jest uzupełnienie diagnostyki o badania molekularne w celu identyfikacji konkretnego wariantu genetycznego.

Rokowanie w niedoborze dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej jest na ogół dobre, zwłaszcza u pacjentów z postacią bezobjawową lub łagodną, pod warunkiem unikania czynników wyzwalających epizody hemolizy. Choroba ma charakter przewlekły, ale niepostępujący, a epizody hemolityczne są zwykle samoograniczające się po eliminacji ekspozycji na stres oksydacyjny, taki jak niektóre leki, infekcje czy spożycie bobu. Leczenie ma głównie charakter objawowy i wspierający; w ostrych epizodach hemolizy kluczowe jest odstawienie czynnika wyzwalającego, odpowiednie nawodnienie oraz monitorowanie parametrów morfologii krwi i hemolizy. W przypadkach ciężkiej niedokrwistości może być konieczne przetoczenie koncentratu krwinek czerwonych.

U noworodków istotne jest leczenie hiperbilirubinemii zgodnie ze standardowymi protokołami, w tym zastosowanie fototerapii, a w rzadkich przypadkach również transfuzji wymiennej. Istotnym elementem postępowania jest edukacja pacjenta i opiekunów w zakresie unikania substancji oksydacyjnych oraz szybka reakcja na objawy hemolizy, co znacząco zmniejsza ryzyko powikłań. W większości przypadków jakość życia pacjentów pozostaje prawidłowa, a długoterminowe powikłania są rzadkie, natomiast kluczowe znaczenie ma właściwe rozpoznanie i profilaktyka epizodów hemolitycznych.

Piśmiennictwo:
Cappellini MD, Fiorelli G. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. The Lancet. 2008;371(9606):64–74.
Mason PJ, Bautista JM, Gilsanz F. G6PD deficiency: the genotype-phenotype association. Blood Reviews. 2007;21(5):267–283.
Beutler E. G6PD deficiency. Blood. 1994;84(11):3613–3636.
Frank JE. Diagnosis and management of G6PD deficiency. American Family Physician. 2005;72(7):1277–1282.
American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics. 2004;114(1):297–316.
Kliegman RM, St. Geme JW (eds.). Nelson Textbook of Pediatrics. 21st ed. Elsevier; 2020.
Greene LH. G6PD deficiency and hemolytic anemia: molecular mechanisms and clinical implications. Clinical Biochemistry. 2017;50(18):1037–1045.
World Health Organization. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. WHO Technical Report Series / guidelines, 2022 update.
Minucci A, Moradkhani K, Hwang MJ, et al. Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) mutations database update and structure-function relationship. Human Mutation. 2012;33(5):771–779.