Sferocytoza wrodzona

autor: mgr Klaudia Sałamunia

Sferocytoza wrodzona (hereditary spherocytosis, HS) jest najczęściej występującą dziedziczną niedokrwistością hemolityczną w populacji europejskiej, spowodowaną defektami białek błony komórkowej erytrocytów. Zaburzenia prowadzą do utraty prawidłowego dwuwklęsłego kształtu krwinek czerwonych i powstawania charakterystycznych sferocytów. Obraz kliniczny choroby jest zróżnicowany – od łagodnej, bezobjawowej hemolizy po ciężką niedokrwistość wymagającą leczenia transfuzjami.Pierwsze opisy kliniczne sferocytozy wrodzonej pojawiły się pod koniec XIX wieku, jednak dokładniejsze poznanie patogenezy choroby stało się możliwe dopiero wraz z rozwojem hematologii laboratoryjnej w XX wieku. Rozwój diagnostyki - cytometria przepływowa oraz badania molekularne umożliwiające identyfikację mutacji genów kodujących białka cytoszkieletu erytrocytów znacząco poprawił wykrywalność choroby oraz umożliwił lepsze różnicowanie HS z innymi wrodzonymi niedokrwistościami hemolitycznymi.

Sferocytoza wrodzona występuje z częstością około 1 przypadku na 2000 osób w populacji pochodzenia północnoeuropejskiego i stanowi najczęściej rozpoznawaną dziedziczną niedokrwistość w tej grupie.

Prawidłowe erytrocyty mają charakterystyczny dwuwklęsły kształt, który zapewnia im dużą elastyczność oraz optymalny stosunek powierzchni do objętości. Integralność strukturalna krwinek czerwonych jest utrzymywana dzięki współdziałaniu dwuwarstwy lipidowej błony komórkowej z białkami cytoszkieletu, takimi jak spektryna, ankiryna czy białko pasma 3. Taka budowa umożliwia erytrocytom zachowanie odpowiedniej przepuszczalności jonowej oraz zdolność adaptacji do zmian środowiska wewnątrznaczyniowego, w tym wahań osmolarności. W sferocytozie wrodzonej dochodzi do mutacji genów kodujących białka błonowe lub cytoszkieletowe erytrocytów, co prowadzi do osłabienia połączeń pomiędzy cytoszkieletem a błoną komórkową. W konsekwencji krwinki czerwone tracą fragmenty błony komórkowej i przyjmują kulisty kształt sferocytów, charakteryzujący się zmniejszonym stosunkiem powierzchni do objętości oraz ograniczoną odkształcalnością. Wzrost napięcia błony komórkowej powoduje zwiększoną kruchość erytrocytów oraz ich podatność na hemolizę, szczególnie w obrębie śledziony. Dodatkowo sferocyty wykazują zaburzenia przepuszczalności jonowej, prowadzące do zwiększonego napływu jonów sodu do wnętrza komórki, co skutkuje wzrostem aktywności pompy sodowo-potasowej i zwiększonym zapotrzebowaniem energetycznym komórki.

Niedobór białek błonowych erytrocytów (głównie spektryny) prowadzi do wadliwego połączenia cytoszkieletu błonowego erytrocytów z ich zewnętrzną dwuwarstwą lipidową. Ten defekt prowadzi do utraty stabilności i odkształcalności błony erytrocytów, a także do postępującej utraty dwuwarstwy lipidowej w mikronaczyniach krwionośnych. Utrata błony prowadzi do sferocytozy, spadku średniej objętości krwinki czerwonej (MCV), wzrostu średniego stężenia hemoglobiny w krwince czerwonej (MCHC) oraz zwiększonej wrażliwości osmotycznej erytrocytów. Sferocyty ulegają zniszczeniu i są usuwane z krążenia podczas przechodzenia przez śledzionę.

Wrodzoną sferocytozę można sklasyfikować według nasilenia objawów fenotypowych (postać łagodna, umiarkowana, umiarkowanie ciężka i ciężka) lub wyróżnić typy HS ze względu na białko, które ulega uszkodzeniu w skutek mutacji genetycznej (najczęściej w układzie homozygotycznym bądź heterozygoty złożonej).

Najczęstszym typem HS jest postać związana z mutacjami genu ANK1 (typ 1) odpowiadająca za około 40–65% wszystkich przypadków sferocytozy wrodzonej, szczególnie w populacji europejskiej. Kolejne pod względem częstości są mutacje w genach, SPTB — około 15–30% przypadków, SLC4A1 — około 20–35%, natomiast mutacje: SPTA1 oraz EPB42 występują znacznie rzadziej (<5%).Dziedziczenie choroby ma najczęściej charakter autosomalny dominujący, jednak opisywano również postacie autosomalne recesywne oraz przypadki sporadyczne. Rozwój biologii molekularnej umożliwił dokładniejsze poznanie mechanizmów patogenetycznych choroby oraz identyfikację mutacji odpowiedzialnych za zróżnicowanie fenotypowe pacjentów. Diagnostyka molekularna sferocytozy wrodzonej stanowi obecnie istotne uzupełnienie badań laboratoryjnych i klinicznych, szczególnie w przypadkach o nietypowym przebiegu lub niejednoznacznym obrazie hematologicznym. W diagnostyce genetycznej stosuje się sekwencjonowanie nowej generacji (NGS), umożliwiające jednoczesną analizę wielu genów związanych z chorobą, co pozwala na potwierdzenie rozpoznania, identyfikację rodzaju mutacji oraz ocenę ryzyka rodzinnego.

Zmniejszona liczba czerwonych krwinek we krwi oraz ich nadmierne gromadzenie i niszczenie w śledzionie prowadzą do występowania objawów choroby: anemia, żółtaczka (zażółcenie powłok skórnych i białkówek oczu spowodowane wzrostem bilirubiny), splenomegalia (powiększenie śledziony, mogące powodować uczucie dyskomfortu lub bólu w lewym podżebrzu), kamica pęcherzyka żółciowego (związana z przewlekłym nadmiarem bilirubiny), ciemne zabarwienie moczu (wynik nasilonej hemolizy), tachykardia i duszność wysiłkowa — szczególnie przy większej niedokrwistości.

Diagnostyka sferocytozy wrodzonej opiera się na analizie wywiadu rodzinnego, obrazu klinicznego oraz wyników badań laboratoryjnych. Podstawowy panel diagnostyczny obejmuje morfologię krwi obwodowej, rozmaz krwi, liczbę retikulocytów, oznaczenie stężenia bilirubiny oraz ocenę kruchości osmotycznej erytrocytów. Rozpoznanie choroby jest najbardziej prawdopodobne u pacjentów z objawami hemolizy przy ujemnym bezpośrednim teście antyglobulinowym (teście Coombsa), podwyższonym średnim stężeniem hemoglobiny w krwince czerwonej (MCHC), dodatnim wywiadem rodzinnym oraz obecnością sferocytów w rozmazie krwi obwodowej. W diagnostyce wykorzystuje się również specjalistyczne testy laboratoryjne, takie jak test kruchości osmotycznej, test z eozyną-5’-maleimidem (EMA) oraz test lizy glicerolowej zakwaszonej (AGLT), które zwiększają czułość rozpoznania. Obraz kliniczny sferocytozy wrodzonej jest zróżnicowany, a nasilenie niedokrwistości może być klasyfikowane jako ciężkie przy stężeniu hemoglobiny <8 g/dl, umiarkowane przy wartościach 8–10 g/dl oraz łagodne przy stężeniu hemoglobiny wynoszącym 10–11,5 g/dl u kobiet i 10–13,5 g/dl u mężczyzn.

Diagnostyka różnicowa sferocytozy wrodzonej obejmuje liczne zaburzenia dotyczące błony komórkowej oraz metabolizmu erytrocytów. Wśród chorób o podobnym obrazie klinicznym i hematologicznym wymienia się przede wszystkim dziedziczną eliptocytozę i jej warianty, dziedziczną stomatocytozę, piropoikilocytozę oraz owalocytozę. W procesie diagnostycznym należy również uwzględnić enzymopatie krwinek czerwonych, takie jak niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD) oraz niedobór kinazy pirogronianowej, które mogą przebiegać z objawami hemolizy. Istotne znaczenie ma także różnicowanie z autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną (AIHA), będącą częstą przyczyną hemolizy, szczególnie u pacjentów dorosłych. W odróżnieniu od sferocytozy wrodzonej, AIHA zwykle wiąże się z dodatnim wynikiem bezpośredniego testu antyglobulinowego (testu Coombsa) oraz brakiem dodatniego wywiadu rodzinnego.

Leczenie sferocytozy wrodzonej zależy od nasilenia objawów klinicznych i stopnia hemolizy. W łagodnych postaciach choroby zwykle wystarcza obserwacja oraz suplementacja kwasu foliowego, natomiast u pacjentów z cięższym przebiegiem konieczne mogą być transfuzje koncentratu krwinek czerwonych. Najskuteczniejszą metodą leczenia pozostaje splenektomia, która zmniejsza hemolizę i poprawia parametry hematologiczne, jednak wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakażeń oraz powikłań zakrzepowo-zatorowych. Rokowanie w sferocytozie wrodzonej jest zazwyczaj dobre, szczególnie przy wczesnym rozpoznaniu i odpowiednim leczeniu. Większość pacjentów osiąga prawidłową długość życia, choć przebieg choroby zależy od stopnia niedokrwistości, rodzaju mutacji genetycznej oraz obecności powikłań, takich jak kamica żółciowa czy przełomy aplastyczne.

Piśmiennictwo:
Bolton-Maggs PHB, Langer JC, Iolascon A, Tittensor P, King MJ. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary spherocytosis – 2011 update. Br J Haematol. 2012;156(1):37–49.
Perrotta S, Gallagher PG, Mohandas N. Hereditary spherocytosis. Lancet. 2008;372(9647):1411–1426.
Eber SW, Lux SE. Hereditary spherocytosis – defects in proteins that connect the membrane skeleton to the lipid bilayer. Semin Hematol. 2004;41(2):118–141.
Iolascon A, Andolfo I, Russo R. Advances in understanding the pathogenesis of red cell membrane disorders. Br J Haematol. 2019;187(1):13–24.
Gallagher PG. Abnormalities of the erythrocyte membrane. Pediatr Clin North Am. 2013;60(6):1349–1362.
Da Costa L, Galimand J, Fenneteau O, Mohandas N. Hereditary spherocytosis, elliptocytosis, and other red cell membrane disorders. Blood Rev. 2013;27(4):167–178.
King MJ, Garçon L, Hoyer JD, et al. ICSH guidelines for the laboratory diagnosis of nonimmune hereditary red cell membrane disorders. Int J Lab Hematol. 2015;37(3):304–325.
Mariani M, Barcellini W, Vercellati C, et al. Clinical and hematologic features of 300 patients affected by hereditary spherocytosis grouped according to the type of the membrane protein defect. Haematologica. 2008;93(9):1310–1317.
Michaels LA, Cohen AR, Zhao H, Raphael RI, Manno CS. Screening for hereditary spherocytosis by use of automated erythrocyte indexes. J Pediatr. 1997;130(6):957–960.
Andolfo I, Russo R, Gambale A, Iolascon A. Hereditary spherocytosis and hereditary elliptocytosis: what have we learned from next-generation sequencing? Blood Cells Mol Dis. 2016;57:93–100.