autor: mgr Klaudia Sałamunia
Choroba Wilsona, określana również jako zwyrodnienie wątrobowo-soczewkowe, jest rzadką autosomalnie recesywną chorobą genetyczną spowodowaną mutacją genu ATP7B, prowadzącą do zaburzeń metabolizmu miedzi i jej patologicznego odkładania się w organizmie. Nadmiar miedzi gromadzi się głównie w wątrobie, mózgu oraz narządzie wzroku, powodując postępujące uszkodzenie tych struktur. Pierwszy opis choroby przedstawił w 1912 roku brytyjski neurolog Samuel Alexander Kinnier Wilson, który powiązał objawy neurologiczne z marskością wątroby. Początkowo diagnostyka opierała się głównie na obserwacji objawów klinicznych, ale rozwój badań biochemicznych umożliwił później oznaczanie stężenia ceruloplazminy i wydalania miedzi z moczem. Współczesna diagnostyka obejmuje badania genetyczne identyfikujące mutacje genu ATP7B. Dzięki postępowi diagnostycznemu możliwe stało się wcześniejsze rozpoznawanie choroby i wdrażanie skutecznego leczenia zapobiegającego nieodwracalnym uszkodzeniom narządowym.
Częstość występowania choroby Wilsona na świecie wynosi około 1:30 000–1:40 000 żywo urodzonych osób. Częstość nosicielstwa mutacji genu ATP7B w populacji ogólnej oceniana jest na około 1:90 osób. Ze względu na różnorodność objawów oraz późne ujawnianie się choroby część przypadków pozostaje nierozpoznana lub diagnozowana z opóźnieniem. Wczesne wykrycie ma istotne znaczenie, ponieważ odpowiednie leczenie umożliwia zahamowanie progresji choroby i poprawę rokowania.
Choroba związana jest z uszkodzeniami genu ATP7B , który koduje transporter białka ATP7B na długim ramieniu chromosomu 13 (13q), odpowiedzialny za wydalanie nadmiaru miedzi do żółci i z organizmu. Transporter ten znajduje się w sieci trans-Golgiego hepatocytów. Opisano ponad 300 mutacji, a większość pacjentów to heterozygoty złożone, co oznacza, że mają 2 różne mutacje, po 1 na każdym chromosomie.
W prawidłowych warunkach miedź wchłaniana w jelicie cienkim transportowana jest do wątroby, gdzie zostaje wbudowana do ceruloplazminy oraz wydalana z żółcią.W przebiegu choroby Wilsona uszkodzenie funkcji ATP7B powoduje upośledzenie wydzielania miedzi do żółci oraz zmniejszone wiązanie jej z ceruloplazminą. W konsekwencji dochodzi do stopniowego gromadzenia się miedzi w hepatocytach, a następnie do jej uwalniania do krwiobiegu w postaci wolnej, niezwiązanej miedzi. Nadmiar wolnej miedzi odkłada się w różnych narządach, przede wszystkim w mózgu, rogówce, nerkach oraz innych tkankach.Toksyczne działanie miedzi związane jest z nasileniem stresu oksydacyjnego i powstawaniem reaktywnych form tlenu, które uszkadzają błony komórkowe, mitochondria oraz białka komórkowe. W wątrobie prowadzi to do przewlekłego zapalenia, włóknienia i marskości, objawiających się wzrostem aktywności aminotransferaz oraz zaburzeniami funkcji narządu. Charakterystyczne jest stosunkowo niskie stężenie fosfatazy alkalicznej (ALP) przy jednoczesnym wzroście bilirubiny.
Objawy wątrobowe obejmują przewlekłe zapalenie wątroby, marskość, hepatosplenomegalię oraz ostrą niewydolność wątroby. U części pacjentów dochodzi do piorunującego zapalenia wątroby współistniejącego z niedokrwistością hemolityczną, co może prowadzić do szybkiego zgonu. Charakterystyczne są także zaburzenia laboratoryjne, takie jak niskie stężenie ceruloplazminy oraz cechy uszkodzenia hepatocytów. Choroba może ujawniać się zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u osób dorosłych, nawet po 50. roku życia, co podkreśla konieczność uwzględniania jej w diagnostyce różnicowej niewyjaśnionych chorób wątroby.
Manifestacje neurologiczne wynikają głównie z odkładania się miedzi w jądrach podstawy mózgu. Do najczęstszych objawów należą drżenie, dystonia, dyzartria, zaburzenia chodu, sztywność mięśniowa oraz objawy pozapiramidowe przypominające parkinsonizm. Często współistnieją zaburzenia psychiatryczne i poznawcze, takie jak depresja, zmiany osobowości, lęk, psychozy czy pogorszenie funkcji poznawczych. Badania rezonansu magnetycznego wykazują zmiany przede wszystkim w obrębie jąder podstawy, ale również w istocie białej mózgu oraz drogach móżdżkowych i korowo-rdzeniowych.
Jednym z najbardziej charakterystycznych objawów okulistycznych jest pierścień Kaysera–Fleischera, będący efektem odkładania się miedzi w rogówce. Może on współwystępować z tzw. zaćmą słonecznikową. Opisywano również obecność lazurowych półksiężyców paznokci, które uznaje się za dodatkowy marker odkładania miedzi.
Choroba Wilsona może obejmować także inne układy narządowe. W nerkach obserwuje się dysfunkcję kanalików, hiperkalciurię, nefrokalcynozę oraz kamicę nerkową. Zmiany kostno-stawowe obejmują chondrokalcynozę i przedwczesną chorobę zwyrodnieniową stawów. U części pacjentów występują również objawy kardiologiczne, takie jak przebudowa lewej komory serca, zaburzenia rytmu oraz cechy kardiomiopatii.
Przebieg kliniczny choroby wykazuje znaczną zmienność fenotypową, nawet w obrębie tej samej rodziny, co związane jest z różnorodnością mutacji genu ATP7B oraz wpływem dodatkowych czynników genetycznych i środowiskowych. Wyróżnia się postacie wątrobowe, neurologiczne oraz mieszane choroby Wilsona. Dzięki wczesnemu rozpoznaniu i leczeniu chelatującemu możliwe jest zahamowanie progresji choroby oraz poprawa rokowania pacjentów. Rozpoznanie choroby Wilsona najczęściej stawiane jest między 5. a 35. rokiem życia, przy czym szczyt zachorowań przypada na okres adolescencji i wczesnej dorosłości. Objawy wątrobowe zazwyczaj pojawiają się wcześniej — najczęściej w pierwszej lub drugiej dekadzie życia — natomiast manifestacje neurologiczne i psychiatryczne rozwijają się zwykle później, około 20.–30. roku życia.
Podstawowym badaniem laboratoryjnym jest oznaczenie stężenia ceruloplazminy w surowicy, które zwykle jest obniżone (<20 mg/dl), jednak wynik ten sam w sobie ma ograniczoną wartość diagnostyczną. W przypadku nieprawidłowego wyniku zaleca się wykonanie 24-godzinnej zbiórki moczu w kierunku wydalania miedzi — wartości powyżej 40 µg/24 h (często >100 µg/24 h) są charakterystyczne dla choroby. Dodatkowo w badaniach okulistycznych w lampie szczelinowej stwierdza się pierścienie Kaysera–Fleischera oraz rzadziej zaćmę słonecznikową, które stanowią istotne kryterium diagnostyczne. W przypadkach niejednoznacznych wykonuje się biopsję wątroby z ilościową oceną zawartości miedzi; wartości powyżej 250 µg/g suchej masy potwierdzają rozpoznanie. Zakres 50–250 µg/g może wymagać dalszej diagnostyki molekularnej. Badania genetyczne genu ATP7B nie są rutynowym testem pierwszego rzutu, ale są szczególnie przydatne w diagnostyce rodzinnej oraz u krewnych pierwszego stopnia pacjentów. U pacjentów z objawami neurologicznymi w rezonansie magnetycznym mózgu typowo obserwuje się zmiany w jądrach podstawy (skorupa, gałka blada) oraz istocie białej, odpowiadające odkładaniu miedzi i uszkodzeniu struktur podkorowych. W diagnostyce pomocnicze znaczenie mają także skale punktowe, takie jak system punktacji (Lipsk), który uwzględnia m.in. ceruloplazminę, wydalanie miedzi z moczem, obecność pierścieni Kaysera–Fleischera oraz objawy neurologiczne. Wynik ≥4 punktów przemawia za rozpoznaniem choroby Wilsona.
Leczenie choroby Wilsona ma na celu zmniejszenie nadmiaru miedzi w organizmie, zapobieganie jej dalszej akumulacji oraz ograniczenie uszkodzenia narządów. Podstawą leczenia farmakologicznego są leki chelatujące miedź, takie jak penicylamina oraz trientyna, które zwiększają jej wydalanie z moczem. Alternatywnie stosuje się cynk, który hamuje wchłanianie miedzi w przewodzie pokarmowym poprzez indukcję metalotioneiny w enterocytach, ograniczając jej dostępność systemową. Leczenie obejmuje także postępowanie objawowe i interdyscyplinarne, w tym rehabilitację neurologiczną, leczenie psychiatryczne oraz monitorowanie funkcji wątroby i nerek. Kluczowe znaczenie ma wczesne rozpoczęcie terapii, które znacząco poprawia rokowanie i może zapobiec nieodwracalnym uszkodzeniom narządów.
Rokowanie w chorobie Wilsona zależy przede wszystkim od momentu rozpoznania i wdrożenia leczenia. Nieleczona choroba ma przebieg postępujący i prowadzi do ciężkiego uszkodzenia wątroby, zaburzeń neurologicznych oraz śmierci, często w młodym wieku. Wprowadzenie leczenia chelatującego i terapii cynkiem znacząco poprawiło przeżywalność oraz jakość życia pacjentów.
U pacjentów z wczesnym rozpoznaniem i dobrą odpowiedzią na leczenie rokowanie jest zazwyczaj dobre, a progresja choroby może zostać zahamowana. Natomiast w przypadkach z zaawansowaną marskością wątroby lub ciężkimi objawami neurologicznymi rokowanie pozostaje bardziej niekorzystne, choć przeszczepienie wątroby może istotnie poprawić przeżycie i odwrócić zaburzenia metaboliczne. Istotnym elementem rokowania jest również współpraca pacjenta oraz systematyczne przyjmowanie leków, ponieważ przerwanie terapii wiąże się z nawrotem objawów i szybkim pogorszeniem stanu klinicznego.
Piśmiennictwo:
Ferenci P. Pathophysiology and clinical features of Wilson disease. Metab Brain Dis. 2004;19(3–4):229–239.
Roberts EA, Schilsky ML. Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update. Hepatology. 2008;47(6):2089–2111.
Coffey AJ, Durkie M, Hague S, et al. A genetic study of Wilson’s disease in the United Kingdom. Brain. 2013;136(Pt 5):1476–1487.
Sandahl TD, Laursen TL, Munk DE, et al. The prevalence of Wilson’s disease: an update. Hepatology. 2020;71(2):722–732.
Bull PC, Thomas GR, Rommens JM, et al. The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-type ATPase similar to the Menkes gene. Nat Genet. 1993;5(4):327–337.
Ala A, Walker AP, Ashkan K, et al. Wilson’s disease. Lancet. 2007;369(9559):397–408.
Lorincz MT. Neurologic Wilson’s disease. Ann N Y Acad Sci. 2010;1184:173–187.
Dening TR, Berrios GE. Wilson’s disease: psychiatric symptoms in 195 cases. Arch Gen Psychiatry. 1989;46(12):1126–1134.
Weiss KH, Gotthardt DN, Klemm D, et al. Zinc monotherapy is not as effective as chelating agents in treatment of Wilson disease. Gastroenterology. 2011;140(4):1189–1198.
Brewer GJ. Recognition, diagnosis, and management of Wilson’s disease. Proc Soc Exp Biol Med. 2000;223(1):39–46.
Walshe JM. The pattern of urinary copper excretion and its response to treatment in patients with Wilson’s disease. Q J Med. 2011;104(9):775–778.
Merle U, Schaefer M, Ferenci P, et al. Clinical presentation, diagnosis and long-term outcome of Wilson’s disease: a cohort study. Gut. 2007;56(1):115–120.